Las distrofias corneales son un grupo de enfermedades hereditarias caracterizadas por pérdida de la transparencia corneal causada por acumulación progresiva de depósitos anormales en las diferentes capas de la córnea. Estas alteraciones tienen una gran heterogeneidad clínica y genética, inician en las primeras décadas de la vida, afectan principalmente la parte central de la córnea y no se asocian a procesos inflamatorios. Con el tiempo, los depósitos llevan a alteración visual y frecuentemente se requieren procedimientos quirúrgicos como queratoplastias penetrantes para restablecer la agudeza visual. La clasificación actual de las distrofias corneales se basa en la capa de la córnea que está afectada y en las características biomicroscópicas de los depósitos, que pueden ser de tipo amiloide, hialino o mixto. La mayoría de las distrofias corneales se heredan como rasgos autonómicos dominantes con variabilidad en la expresión clínica y alto grado de penetrancia. En años recientes, el estudio de las bases moleculares de diferentes tipos de distrofias corneales ha permitido el reconocimiento de un grupo de distrofias estromales que tienen como origen común mutaciones en el gen TGFBI (Transforming Growth Factor, Beta-Induced) (también conocido como BIGH3), localizado en la región cromosómica 5q31. Mutaciones definidas en este gen se correlacionan uniformemente con tipos específicos de distrofias que afectan selectivamente el estroma corneal. Hasta la fecha, se han demostrado mutaciones de TGFBI en pacientes con cuatro diferentes distrofias corneales estromales autonómicas dominantes:

    • Distrofia corneal Granular Groenouw tipo I,
    • Distrofia corneal Reticular (Lattice)
    • Distrofia corneal Avellino
    • Distrofia corneal Reis-Bucklers

Otro tipo de distrofia corneal es la llamada Distrofia Macular Corneal, es menos común y mas severa que las anteriores. Es autosómica recesiva y las mutaciones identificadas como responsables de dicho desorden están localizadas en el gen CHST6.

Para el estudio de cualquier otro tipo de distrofia corneal hereditaria (distrofia de Messman, distrofia cristalina de Schnyder, etc.), no dude en consultarnos.

 

DISTROFIAS CORNEALES CON BASE EN EL GEN TGFBI

El estudio de las bases moleculares de diferentes tipos de distrofias corneales ha permitido el reconocimiento de un grupo de distrofias estromales que tienen como origen común mutaciones en el gen TGFBI (Transforming Growth Factor, Beta-Induced) (también conocido como BIGH3), localizado en la región cromosómica 5q31. Mutaciones definidas en este gen se correlacionan uniformemente con tipos específicos de distrofias que afectan selectivamente el estroma corneal. Todas las distrofias corneales causadas por mutaciones en TGFBI se caracterizan por un depósito extracelular anormal de proteínas TGFBI mutantes en el estroma corneal. Se han demostrado mutaciones de TGFBI en pacientes con cuatro diferentes distrofias corneales estromales autonómicas dominantes: distrofia corneal Avellino, Distrofia corneal lattice tipo I, distrofia corneal granular Groenouw tipo I y distrofia corneal de Reis-Bucklers.

El gen TGFBI se compone de 17 exones y codifica para una proteína secretora de 68 kDa conocida como kerato-epithelin. Esta proteína se expresa en el epitelio corneal y otros tejidos, pero la función no está todavía clara.

 

Distrofia Granular Groenouw tipo I

Se transmite por herencia autosómica dominante. Se caracteriza por la aparición de lesiones blanquecinas, finas y granulares en la zona central del estroma anterior de la córnea, progresando hacia la periferia y las capas más posteriores. Entre estas lesiones hay zonas de córnea intactas. Histológicamente puede verse un depósito uniforme de material hialino. Aparece de forma precoz (es frecuente su inicio durante la infancia) y suele ser asintomática y de evolución lenta, de manera que solamente afecta a al agudeza visual de forma tardía. En la primera o segunda década de la vida o en la pubertad con la aparición de opacidades blanco-grisáceas que afectan a la capa estromal superficial de la córnea. Con el tiempo, las lesiones tienden a aumentar de tamaño, se agregan y se extienden mas profundamente y hacia la periferia. Típicamente se conserva una zona clara alrededor del limbo corneo escleral y durante la cuarta década de la vida pueden aparecer opacidades centrales en forma de disco. Los sujetos afectados pueden mantener visión normal por largo tiempo ya que la agudeza visual disminuye gradualmente. Se ha observado una correlación fenotipo-genotipo uniforme en la distrofia corneal granular tipo I ya que la gran mayoría de los sujetos con esta distrofia tienen una mutación de citosina (C) a timina (T) en la base 1710 del exón 12 del gen TGFBI, que origina un cambio de arginina a triptofano en el aminoácido 555 de la proteína TGFBI.

Distrofia corneal Reticular (distrofia lattice o en empalizada)

La distrofia corneal tipo Lattice es otra distrofia autosómica dominante que se caracteriza por la acumulación de depósitos finos, similar a una celosía dentro de la región central de la córnea. A la biomicroscopía se aprecian opacidades lineales frecuentemente ramificadas y puntiformes a nivel a nivel estromal, más evidentes con retroiluminación, adoptando la córnea un aspecto de vidrio esmerilado.

Su distribución inicial es en la córnea central afectando la periferia a partir de la cuarta década de la vida, con extensión también en profundidad sin alterar el endotelio corneal.

Distrofia corneal Avellino

La distrofia corneal Avellino es descrita como una distrofia corneal que combina los depósitos estromales granulares y lineares. Causa una progresiva acumulación de depósitos amiloides en la córnea, que normalmente se desarrolla en la infancia. En ausencia de intervención clínica, estos pacientes pueden perder su función visual.

El análisis de las mutaciones del gen TGFBI demuestra que diferentes mutaciones en el mismo gen pueden resultar en diferentes fenotipos. La mutación que causa las distrofias de Avellino y Reticular suprime un sitio de fosforilación, que probablemente es requerido para la estructura normal de la queratoepitelina.

Distrofia corneal de Reis-Bückler

Se transmite por herencia autosómica dominante. Es un trastorno que afecta de forma importante a la membrana de Bowman, la cual al final es reemplazada por tejido conectivo celular que contiene colágeno y material fibrilar o granular. La córnea presenta opacidades subepiteliales grises en panal de miel a nivel de la membrana de Bowman que tienden a ser más densas en la región central. El epitelio suprayacente es irregular y de espesor variable y generalmente no se observa vascularización.

Es una afectación bilateral y simétrica y se inicia durante la primera década de la vida con síntomas de erosión recurrente. Progresa lentamente y conduce a una disminución de la agudeza visual, que puede ser marcada.

Metodología del estudio molecular

El estudio de variantes genéticas del gen asociado a las distrofias corneales (Groenouw tipo I /Avellino /Reis-Bucklers / Reticular) se realiza de la siguiente forma:

    1. Extracción de ADN de saliva o sangre periférica (tubos 10 ml EDTA).
    2. Estudio mediante amplificación por PCR y secuenciación directa de la región codificante del gen TGFB1.

Tipo Distrofia Corneal

Gen

Método

Paciente inicial

Groenouw tipo I

TGFB1

Secuenciación del exón 12

Groenouw tipo I 
Avellino 
Reis-Bucklers
Reticular

TGFB1

Secuenciación completa del gen

Familiar de riesgo

Estudio directo de la mutación previamente caracterizada

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